DOSSIER : MALADIE D’ALZHEIMER

Concept de la maladie d’Alzheimer avec composante cérébro-vasculaire : redéfinition et approche épidémiologique

La maladie d’Alzheimer (MA) et les démences vasculaires (DV) sont les causes les plus communes et les mieux identifiées de démence. Toutefois, les lésions anatomopathologiques observées dans ces 2 types de démence sont souvent associées (1). Ainsi, la coexistence de ces deux pathologies, souvent dénommée « démence mixte » ou plus récemment « MA avec composante cérébro-vasculaire » est un concept important considérant le vieillissement de la population.

Définition

La définition de la démence mixte (DM) est difficile à formuler, la charge lésionnelle vasculaire suffisante pour qu’il y ait un impact neuropsychologique n’étant pas connue. En 1992, les critères de l’ADDTC (Alzheimer’s Disease and Treatment Centers) (2) ont été établis. Une démence était considérée comme mixte s’il existait au moins une maladie ischémique vasculaire associée à une affection systémique ou cérébrale pouvant entraîner une démence.

Pour clarifier le concept, les critères de la NINDS-AIREN (National Institute for Neurological Disorders and Stroke- Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement de Neurosciences) proposent qu’on emploie la terminologie « MA avec maladie cérébro-vasculaire » correspondant à une MA typique associée à une pathologie cérébro-vasculaire documentée soit par l’examen clinique soit par la neuro-imagerie (3,4). Certaines caractéristiques diffèrent de la démence vasculaire pure, en particulier les modalités évolutives (Tab. 1) :



L’anatomopathologie constitue le fondement de ce concept clinique. En effet, il existe une prévalence élevée en histopathologie des lésions vasculaires cérébrales chez des patients considérés comme souffrant d’une MA (20 à 30 %) (5,6). Par ailleurs, des études ont montré que 30 à 50 % des sujets ayant le diagnostic clinique de démence vasculaire avaient aussi des lésions histologiques de MA (5,7). Ces données soulignent l’existence d’un chevauchement important entre lésions vasculaires et dégénératives et suggèrent l’implication des facteurs de risque vasculaires dans la genèse non seulement des démences vasculaires mais aussi de la MA. En effet, certains travaux récents suggèrent que le développement des plaques ß amyloïdes et des dégénérescences neurofibrillaires pourrait être lié à une ischémie résultant d’une maladie cérébro-vasculaire (8,9).

Épidémiologie

Les MA avec composante cérébro-vasculaire sont rarement prises en compte dans les études épidémiologiques. Celles-ci sont souvent classées dans le groupe démence vasculaire plutôt que dans le groupe MA. Dans le peu d’études où cette entité a été envisagée, la prévalence varie de 0,2 à 0,7 cas/100 (10,11). Ces variations sont dues aux difficultés diagnostiques, aux diverses méthodologies employées et à l’hétérogénéité des populations testées. L’examen post-mortem de cohortes prospectives a mis en évidence que la fréquence de la pathologie mixte était sous estimée en raison de l’insuffisance de précision des critères cliniques (12). Ainsi la MA avec composante cérébro- vasculaire pourrait représenter entre 10 à 40 % des démences.

Facteurs de risques

La MA partage de nombreux facteurs de risque avec les démences vasculaires : l’âge, le génotype apoE4 et les facteurs de risques vasculaires. Les facteurs de risque de « MA avec composante cérébro-vasculaire » n’ont pas été étudiés spécifiquement mais il est logique de considérer qu’il s’agit au moins des mêmes que ceux de la MA.

L’âge est un des principaux facteurs de risque de MA. En moyenne, la prévalence de la maladie s’accroît de 3 % entre 65 et 74 ans, à 10 % entre 75 et 84 ans et 30 % après 85 ans (13). De même la fréquence des lésions cérébro- vasculaires croît avec l’âge.
Le génotype apoE4 est le seul gène de susceptibilité reconnu pour la MA sporadique tardive (14). C’est aussi un facteur de risque vasculaire important.
L’hypertension artérielle, le diabète, l’hypercholestérolémie, la fibrillation auriculaire sont des facteurs de risque établis non seulement de démence vasculaire mais aussi de MA (Tab. 2) (15,16,17,18,19,20,21,22,23,24). En ce sens, il a été récemment montré que les patients atteints de démence mixte avaient des antécédents cardio-vasculaires plus lourds que ceux atteints de MA « pure » (25,26).

Hypertension artérielle (HTA)

L’HTA expose au risque de déclin cognitif et au risque de démences toutes causes confondues. L’étude de Skoog et coll. (27) a mis en évidence une relation entre la pression artérielle mesurée à l’âge de 70 ans et l’incidence de la démence (vasculaire ou Alzheimer) 9 à 15 ans plus tard. De nombreux autres travaux ont démontré une augmentation du risque de démence chez les hypertendus par rapport aux normotendus (Tab. 2) (15,16,17,18,19).

Diabète

Plusieurs études établissent le diabète de type 2 comme facteur de risque de démence vasculaire mais aussi de MA (Tab. 2) (20,21,22). Dans l’étude Honolulu, cette corrélation est confirmée par l’analyse neuropathologique.
Les liens physiopathologiques unissant HTA, diabète et MA sont encore mal connus. L’ischémie de la substance blanche secondaire à une atteinte des petites artères cérébrales, s’accompagne d’un risque accru de démence. La sommation de lésions vasculaires et de lésions dégénératives (déjà préexistantes) contribuerait à l’expression anticipée d’une MA encore infra-clinique.
Des troubles de la microcirculation cérébrale peuvent entraîner une dysfonction de la barrière hémato-encéphalique à l’origine d’une extravasation protéique intracérébrale favorisant la formation de plaques amyloïdes. Chez les diabétiques, l’hyperglycémie, via la formation de produits de glycation avancée (AGE), retrouvés au niveau des plaques amyloïdes, pourrait être impliquée dans la progression des lésions de la MA (28).

Hypercholestérolémie

Plusieurs travaux suggèrent une corrélation positive entre l’hypercholestérolémie et la MA (Tab. 2) (16,23). La physiopathologie sous-tendant cette association épidémiologique n’est pas encore parfaitement identifiée. Des recherches expérimentales ont suggéré le rôle du cholestérol intracérébral dans la formation des plaques amyloïdes, via une augmentation de l’activité des ß secrétases.
Les taux de cholestérol intraneuronal semblent impliqués dans les processus de phosphorylation des protéines tau aboutissant à une dégénérescence neuro-fibrillaire, une diminution de la plasticité synaptique et la mort cellulaire. Enfin, le 24 OH cholestérol, principal produit d’élimination du cholestérol cérébral, semble aussi jouer un rôle dans les mécanismes de neurotoxicité.

Arythmie cardiaque par fibrillation auriculaire (AC/FA)

Enfin, s’il est clairement démontré que l’AC/FA est un facteur de risque d’accident vasculaire cérébral, certains travaux suggèrent aussi une association avec le déclin cognitif et les démences (Tab. 2) (24). Cette association est observée même chez les patients sans antécédent cérébro-vasculaire (risque relatif 1,8 [IC 95 % 1,0 – 3,3]). En cas d’AC/FA, le principal mécanisme physiopathologique retenu à l’origine de l’altération cognitive est celui d’une ischémie cérébrale focale ou de la substance blanche en rapport avec un processus micro-embolique.

En résumé, les facteurs de risque vasculaires représentent des facteurs de risque de MA associée à une composante cérébro-vasculaire. Leur recherche et leur prise en charge s’avèrent par conséquent primordiales.

Traitement

Le traitement de la MA associée à une maladie cérébrovasculaire emprunte deux grands axes. Tout d’abord, grâce à l’apport des données épidémiologiques, le contrôle des facteurs de risques vasculaires apparaît comme impératif dans la prévention et le traitement des MA à composante cérébro-vasculaire. Ensuite, le traitement substitutif du déficit cholinergique s’avère nécessaire.

Traitement des facteurs de risque vasculaires

Traitement de l’hypertension artérielle

Quatre grands essais thérapeutiques récents ont démontré un effet bénéfique du traitement antihypertenseur sur la prévention du déclin cognitif ou des démences (Tab. 3). L’étude SYST-EUR(29) a été la première à démontrer une réduction significative de l’incidence des démences de 50 % dans le groupe traité (essentiellement par des antagonistes calciques) en comparaison au placebo, après 2 et 4 ans de suivi (30). En outre, l’incidence des maladies d’Alzheimer est réduite de façon similaire à celle des démences vasculaires. Les résultats indiquent que le traitement de 1 000 patients pendant 5 ans permet de prévenir 20 cas de démence (IC 95 % = 7 - 33).

L’étude PROGRESS (31) a démontré une réduction significative du déclin cognitif sévère de 19 % (IC 95 % = 4 – 32%, p = 0,01) grâce au traitement antihypertenseur chez des patients ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral et de 45 % (IC 95 % = 21 – 61 %, p = 0,001) dans le groupe de patients présentant des accidents vasculaires récurrents. En outre, le risque de démence est diminué de 34 % chez les sujets avec accidents vasculaires récidivants (IC 95 % = 3 – 55 %), grâce au traitement en comparaison au placebo. La bithérapie (IEC + diurétique) est plus efficace sur la baisse tensionnelle (-12/5 mmHg) et sur la réduction du risque de démence (23 %, IC 95 % = 0 – 41 %) que la monothérapie.

Dans le même sens, les données de l’étude HOPE (32) indiquent une réduction significative de 41 % (IC 95 % = 6 – 63 %) du déclin cognitif lié aux accidents vasculaires cérébraux, avec le traitement IEC en comparaison au placebo, chez des patients à haut risque vasculaire. Enfin, l’étude SCOPE (33) souligne une prévention du déclin cognitif chez des patients qui présentent déjà des troubles cognitifs légers (MMSE entre 24 et 28) dans le groupe traitement actif (antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2) comparé au groupe contrôle.

Toutes ces études vont dans le sens d’une prévention du déclin cognitif grâce au traitement antihypertenseur et justifient l’évaluation systématique des fonctions cognitives chez l’hypertendu âgé de plus de 70 ans.

Traitement du diabète

La majorité des études d’observations suggèrent que l’existence d’un diabète est associée à une altération cognitive. Si le traitement de l’hyperglycémie est nécessaire à la prévention des événements cardiovasculaire, seule la réalisation d’essais thérapeutiques randomisés, spécifiques permettra de définir si la prise en charge thérapeutique du diabète s’accompagne d’un effet favorable sur la survenue des MA et sur le déclin cognitif.

Traitement de l’hypercholestérolémie

Plusieurs travaux expérimentaux ont montré que l’administration de statines permettait la réduction des taux de protéines amyloïde (Ab 42 et Ab 40). De nombreuses études d’observation ont aussi suggéré un effet bénéfique des statines sur la survenue de la maladie d’Alzheimer en montrant une réduction de l’incidence de près de 70%(34,35). Dans l’étude menée chez 9294 français de plus de 65 ans une réduction significative du risque de démence de 44 % était observée sous statines. Peu d’essais randomisés ont confirmé cette hypothèse. L’étude PROSPER (36) a inclus 5 804 sujets, de 70-82 ans, à haut risque cardiovasculaire suivis sur 3,2 ans. Les résultats se sont avérés négatifs : pas de bénéfice du traitement par statines en comparaison au placebo sur le fonctionnement cognitif. Un suivi trop court d’une population indemne de trouble cognitif est une hypothèse pour expliquer ces résultats négatifs.

Une étude observationnelle plus récente incluant 342 sujets présentant une maladie d’Alzheimer suivis 35 mois en moyenne, a retrouvé un déclin cognitif moins important chez les utilisateurs de statines en comparaison aux non utilisateurs (perte de 1,5 points/an au MMSE chez les traités vs 2,4 points/an chez les non traités) (37). De nombreuses données suggèrent une implication du cholestérol dans les mécanismes physiopathologiques de la maladie d’Alzheimer pure ou à composante cérébrovasculaire. Des essais thérapeutiques randomisés (actuellement en cours) restent toutefois nécessaires pour confirmer cette hypothèse.

Traitement antiagrégant plaquettaire

Un essai thérapeutique (38) mené chez 70 patients ayant une démence vasculaire a démontré une amélioration significative du score cognitif dans le « groupe aspirine » à 1 an (+17,2 %, p<0,001) et à 2 ans (+ 21 %, p<0,001) en comparaison au « groupe témoin ». Les résultats prometteurs de cette étude demandent à être confirmés, en particulier dans la population des patients en AC/FA, afin d’évaluer l’impact des thérapeutiques antiagrégantes ou anticoagulantes sur les fonctions cognitives. Même si d’autres essais thérapeutiques s’avèrent nécessaires concernant l’implication de la prise en charge des facteurs de risque vasculaire sur le déclin cognitif, les données actuelles imposent que ces facteurs soient bien contrôlés notamment dans les atteintes neurocognitives.

Traitement substitutif du déficit cholinergique

Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase ont fait la preuve de leur efficacité dans le traitement de la MA. Le déficit cholinergique étant également présent en cas de démence vasculaire, les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase ont été étudiés dans le cadre des « démences mixtes ».
Dans un essai multicentrique, randomisé contre placebo, mené chez des patients atteints de MA avec composante cérébro-vasculaire, la galantamine s’est révélée efficace sur les performances cognitives (ADAS-cog), sur les activités de la vie quotidienne et les troubles comportementaux (39). L’efficacité restait significative à 1 an. D’autres travaux ont aussi montrés l’intérêt du donépézil et de la mémantine dans les démences vasculaires.

Conclusion

L’entité « MA avec composante cérébro-vasculaire » est de mieux en mieux individualisée. Sa prévalence reste sous estimée. Les liens épidémiologiques et physiopathologiques unissant MA aux facteurs de risque vasculaires prennent une importance particulière dans ces cas de « démence mixte ». Le traitement de ceux-ci est donc indispensable. Le bénéfice des traitements antihypertenseurs sur la survenue de MA et sur le déclin cognitif est déjà prouvé, celui des traitements des autres pathologies cardio-vasculaires doit l’être par des études randomisées. Le traitement du déficit cholinergique s’avère également nécessaire via les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase.