CIPPEG 2005 - OSTÉOPOROSE

Traitements médicamenteux de l’ostéoporose post-ménopausique

La prise en charge thérapeutique de l’ostéoporose a bénéficié d’importants progrès ces dernières années. De grandes études prospectives, contrôlées contre placebo ont en effet montré la capacité de plusieurs traitements à diminuer le risque de fractures. La plupart des médicaments disponibles (estrogènes, raloxifène, bisphosphonates) inhibe la résorption osseuse. Mais d’autres traitements, comme le tériparatide, fragment 1-34 de la parathormone humaine stimule préférentiellement la formation osseuse. Dernier arrivé sur le marché et très récemment commercialisé, le ranélate de strontium agit en stimulant l’ostéoformation et en diminuant la résorption osseuse.

Principales données concernant l’efficacité de ces traitements

Dans tous les cas, les mesures générales sont nécessaires, incluant la correction des carences en calcium et en vitamine D, une activité physique régulière et la prévention des chutes chez les sujets âgés.

Les carences en calcium et en vitamine D sont fréquentes, chez le sujet âgé et aggravent la perte osseuse par hyperparathyroïdie secondaire. Chapuy et coll (1) ont montré qu’une supplémentation en vitamine D3 et en calcium chez des femmes âgées institutionnalisées permet de réduire le risque de fractures non vertébrales, en particulier du col fémoral.

Les apports calciques doivent être de l’ordre de 1 000 à 1 500 mg/jour. La carence calcique sera corrigée par une augmentation des apports alimentaires en laitages ou grâce à une supplémentation médicamenteuse. Une carence ou une insuffisance en vitamine D sera corrigée par une supplémentation en vitamine D associée à celle en calcium ou par des apports intermittents d’une dose de charge de vitamine D.

La place du THS (traitement hormonal substitutif)

Cette dernière a été restreinte à la suite des publications d’études anglo-saxonnes concluant à un risque accru de cancer du sein et d’accidents cardiovasculaires.
L’étude WHI (Women’s Health Initiative) (2) montre une augmentation des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux de l’ordre respectivement de 7 et 8 cas supplémentaires pour 1 000 femmes traitées pendant 10 ans. Elle permet cependant de confirmer l’efficacité du traitement pour diminuer les fractures de hanche.

Une étude anglaise cas-témoin (3) a confirmé l’augmentation de l’incidence du cancer du sein, plus importante avec les estro-progestatifs qu’avec les estrogènes seuls.

Les résultats de la cohorte française E3N (4) confirment l’augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes recevant une estrogénothérapie associée à un traitement progestatif oral, mais ne montre pas d’augmentation de ce risque pour un traitement oestrogénique seul ou associé à une progestérone micronisée.

Les indications du THS ont fait l’objet d’une mise au point par l’Afssaps en décembre 2003 (5) et sont actuellement limitées au traitement d’un syndrome climatérique (à la dose minimale efficace et pour une durée courte) et dans la prévention de l’ostéoporose chez les patientes ayant un risque fracturaire élevé en cas d’intolérance à un autre traitement indiqué dans cette situation. En septembre 2005, un rapport de l’Afssaps précise l’état des lieux de l’utilisation du THS en France et envisage des propositions d’études complémentaires (6).

Le raloxifène

Cette molécule appartient à la famille des SERMs (Modulateurs sélectifs des récepteurs des estrogènes). Il augmente la densité minérale osseuse (DMO) de 2,6 % au rachis lombaire et de 2,1 % au col fémoral à 3 ans. Il diminue le risque de fractures vertébrales à 3 ans de 55 % en l’absence de fractures prévalentes et de 30 % en cas de fractures prévalentes(7). Cet effet se maintient à 4 ans (8).

Il n’a pas montré de réduction de fractures périphériques, toutefois l’âge moyen de la population étudiée est de 67 ans. Le raloxifène est donc indiqué surtout en cas de prédominance rachidienne de l’ostéoporose. Comme le THS, il augmente le risque thrombo-embolique veineux et les bouffés de chaleur. En revanche, il n’a pas d’effet indésirable sur l’utérus ou le sein. Le risque de cancer du sein invasif serait même diminué, comme cela est montré dans une extension de l’étude MORE avec un recul de 8 ans (étude CORE) (9). Des études spécifiques concernant le cancer du sein et le risque cardiovasculaire sont cependant en cours.

Les bisphosphonates

Ces derniers ont une large place dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. Trois molécules sont actuellement commercialisées en France : l’étidronate, le risédronate et l’alendronate. Ces deux dernières ont démontré une efficacité pour prévenir les fractures vertébrales et non vertébrales. Le risédronate et l’alendronate sont disponibles en prise hebdomadaire, ce qui diminue les contraintes liées à leur prise. Une nouvelle forme associant la dose de 2 800 UI de vitamine D3 à 70 mg d’alendronate (un comprimé par semaine) vient d’être récemment commercialisée et est indiquée chez les patientes ostéoporotiques à risque d’insuffisance en vitamine D.

Deux études, concernant le risédronate, randomisées contrôlées en double aveugle, l’une Nord-américaine (VERT NA) (10) et l’autre Multinationale (VERT MN) (11) ont montré une diminution du risque de nouvelle fracture vertébrale respectivement de 41 % et 49 % à 3 ans. Une extension de l’étude VERT-MN montre que le risédronate réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales jusqu’à 5 ans (12). La diminution du risque de fracture du col fémoral a été bien démontrée chez des femmes âgées avec une DMO fémorale basse (13).

L’alendronate diminue le risque de fractures vertébrales de 47 % et de fracture de hanche de 51 % chez des patientes avec au moins une fracture vertébrale préexistante(14) et le risque de fractures vertébrales chez des patientes sans fracture vertébrale de 44 %(15). Ces deux études couplées permettent l’analyse des données chez des femmes ostéoporotiques et montrent une diminution des fractures vertébrales de 48 % et des fractures de hanche de 53 % avec la prise d’alendronate (16).

Des données concernant la tolérance osseuse de ces molécules sont disponibles à plus long terme. Le risédronate a été prescrit pendant 2 ans supplémentaires lors d’une extension de l’étude VERT-MN (étude ouverte lors de laquelle toutes les patientes ont reçu le traitement)(17) : l’incidence annuelle des fractures reste faible, sans signe de rebond entre 5 et 7 ans. Les données de suivi vont jusqu’à 10 ans pour l’alendronate (18). Les biopsies réalisées montrent une histologie normale de l’os trabéculaire et de l’os cortical et une minéralisation normale de l’os. Le principal élément de prudence quant à la prescription des bisphosphonates en gériatrie est leur contre-indication en cas d’insuffisance rénale sévère définie par une clairance de la créatine à 30 ml/min.

Le tériparatide

Cette molécule stimule de façon préférentielle la formation osseuse et entraîne une amélioration de la microarchitecture osseuse. Il est administré sous forme d’une injection sous-cutanée de 20 µg/jour pendant une durée maximale de 18 mois dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique avérée. Ce traitement est remboursé chez les patientes ayant au moins 2 fractures vertébrales.

Les résultats de l’étude princeps (19) montrent qu’à cette posologie, le tériparatide diminue l’incidence des fractures vertébrales de 65 % par rapport au placebo après 18 mois de traitement. Le risque d’avoir 2 ou plus de 2 fractures vertébrales est diminué de 77 % et le risque de survenue de fractures vertébrales de grade modéré ou sévère est réduit de 90 %. L’efficacité du tériparatide est indépendante de l’âge des patientes, du nombre et de la sévérité des fractures vertébrales prévalentes, de la densité minérale osseuse et du niveau de remodelage osseux (20-22). Le risque de fractures non vertébrales par fragilité osseuse est diminué de 53 %. Ces effets antifracturaires s’accompagnent d’une augmentation de la DMO lombaire de 9 % par rapport au placebo et au niveau fémoral de 3 %(19).

À l’arrêt du traitement, la DMO lombaire et fémorale diminue, tout en restant cependant supérieure à la valeur initiale, après 18 mois de suivi. Pendant cette période, il persiste également une diminution du risque des fractures vertébrales et non vertébrales chez les patientes ayant reçu antérieurement un traitement par tériparatide (23, 24).

Les principaux effets indésirables sont des nausées, des céphalées, des vertiges, des crampes et une hypercalcémie, le plus souvent modéré et transitoire (19) ; après l’administration de tériparatide, la calcémie atteint une concentration maximale entre 4 et 6 heures, et revient à sa valeur initiale 16 à 24 heures après chaque injection.

Lorsque l’on souhaite vérifier le dosage de la calcémie chez une patiente, celui-ci devra être fait au moins 16 heures après la dernière injection de tériparatide. Du fait de l’augmentation transitoire de la calcémie, la prudence s’impose chez les patientes traitées par des digitaliques. Le tériparatide peut entraîner une légère augmentation de l’excrétion urinaire du calcium et doit être utilisé avec prudence en cas de lithiase évolutive. Aucun cas d’ostéosarcome n’a été noté dans les études humaines. Cependant en raison d’une augmentation de la survenue d’ostéosarcomes notée dans une étude de carcinogenèse chez des rats, seulement lors de l’administration d’une dose élevée de parathormone et pendant presque toute la durée de leur vie (25), les situations où il existe un risque augmenté de survenue d’ostéosarcome (maladie de Paget, élévation inexpliquée des phosphatases alcalines osseuses, antécédent d’irradiation du squelette) constituent une contre-indication à la prescription de tériparatide.

Le ranélate de strontium

Cette molécule contient 2 atomes de strontium stable, ayant un mode d’action original associant une stimulation de la formation osseuse à une diminution de la résorption osseuse. Cette nouvelle molécule est administrée par voie orale (un sachet de 2 g le soir au coucher).

Deux larges études multicentriques de phase III, randomisées en double aveugle versus placebo (Études SOTI et TROPOS) concernant les effets anti-fracturaires du ranélate de strontium ont été réalisées.

L’étude SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention)

avait comme principal objectif d’évaluer sur 3 ans l’efficacité du ranélate de strontium pour prévenir les récidives de fractures vertébrales dans une population de 1 649 femmes ayant au moins une fracture ostéoporotique vertébrale prévalente(26). Dans le groupe traité par le ranélate de strontium, une diminution significative du risque de nouvelles fractures vertébrales de 49 % et 41 % a été observée respectivement à 1 an et 3 ans par rapport au groupe placebo. Dans cette étude, on retrouve à 3 ans une augmentation significative de la DMO de 14,4 % au niveau lombaire et 8,3 % au col fémoral. Une part de l’augmentation de la DMO est artéfactuelle, et est liée au poids atomique du strontium. L’étude des marqueurs osseux a montré une augmentation significative de la phosphatase alcaline osseuse et une diminution du taux sérique de CTX, reflétant le mécanisme d’action de cette molécule.

L’étude TROPOS (TReatment Of Peripheral Osteoporosis)

avait comme objectif principal d’analyser sur 3 ans la capacité du ranélate de strontium à diminuer l’incidence des fractures extravertébrales chez 5 091 femmes ménopausées ostéoporotiques de plus de 74 ans (ou entre 70 et 74 ans avec un facteur de risque supplémentaire de fracture) ayant une DMO au col fémoral basse (27). Il existe une réduction de l’incidence de nouvelles fractures périphériques de 16 % (p=0,04) dans le groupe de patientes traitées par ranélate de strontium sur 3 ans. Une analyse effectuée dans un sous-groupe comportant 1 977 patientes à risque élevé (âge > 74 ans et T-score < 3), a montré une réduction significative du risque de fracture du col du fémur de 36 % sur 3 ans.

Conclusion

Les données couplées de ces deux études ont permis également de mettre en évidence une réduction du risque de fractures vertébrales de 48 % chez 2 605 femmes ménopausées ostéoporotiques sans fracture vertébrale prévalente, et une diminution du risque de fractures vertébrales et non vertébrales respectivement de 32 % et 31 % sur 3 ans par rapport au placebo chez les femmes âgées de 80 ans ou plus.

Le ranélate de strontium peut entraîner une diarrhée (en général modérée et transitoire). Dans les études couplées, un nombre plus élevé d’évènements thromboemboliques veineux a été mis en évidence, ce qui nécessite une précaution d’emploi chez les patientes à risque accru.

Recommandations dans la prise en charge de l’ostéoporose post-ménopausique (Afssaps, octobre 2004(26))

Les indications de ces différents traitements dépendent des antécédents fracturaires, de la densité minérale osseuse, mais aussi de l’âge, et de la présence éventuelle d’autres facteurs de risque de fracture ostéoporotique.

Ces recommandations seront actualisées très prochainement, en tenant compte de la commercialisation récente du ranélate de strontium et de l’arrivée sur le marché de l’ibandronate, bisphosphonate en prise orale mensuelle, qui devrait élargir prochainement cet arsenal thérapeutique.

Des réflexions sont nécessaires sur l’utilisation de certaines séquences thérapeutiques, et sur la stratégie à suivre

Certaines séquences thérapeutiques seront certainement préférables à d’autres ; par exemple, lors de l’administration de tériparatide après traitement antirésorptif, il a été montré que les modifications initiales de DMO sont plus faibles après alendronate qu’après raloxifène (27). Ceci pourrait être lié à l’importante minéralisation observée avec l’alendronate (le tériparatide remplaçant alors un os très minéralisé par de l’os nouveau moins minéralisé), ou à la diminution marquée du turnover osseux observée après alendronate, avec une réponse anabolique du tériparatide retardée. La séquence inverse, tériparatide puis traitement antirésorptif sera peut-être plus indiquée.

La durée de ces traitements n’est actuellement pas bien codifiée (sauf pour le tériparatide) et doit tenir compte de la durée des études ; même si certaines d’entre-elles ont montré une sécurité d’emploi pour une durée de traitement plus prolongée. La démonstration de l’effet antifracturaire est de 4 ans pour le raloxifène, et l’alendronate, 5 ans pour le risédronate, et 18 mois pour le tériparatide. Le risque individuel de fracture doit donc être réévalué au terme de cette durée de traitement.