ALZHEIMER : Thérapeutique et prise en charge

Place et modalités de la prescription des anti-glutamates

La maladie d'Alzheimer est extrêmement fréquente dans la population âgée. Selon l'étude Paquid, on estime que parmi les personnes âgées de plus de 75 ans atteintes de démences de type Alzheimer, 17,7 % sont atteintes de démence modérément sévère (score MMS entre 10 et 15) et 9,6 % de démence sévère (score MMS entre 3 et 9) (1). Le prescripteur ne disposait jusqu'alors que des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, indiqués dans le traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères. Grâce à un mécanisme d'action original, la mémantine est indiquée dans les formes modérément sévères à sévères avec une tolérance similaire à celle du placebo.

Physiopathologie de la maladie d’Alzheimer

Cette maladie neurodégénérative est caractérisée par 2 lésions histologiques, qui, bien que non spécifiques, sont nécessaires au diagnostic de certitude et jouent un rôle essentiel dans la physiopathologie de la maladie :
• la plaque sénile dont le constituant principal est la protéine ß amyloïde,
• la dégénérescence neurofibrillaire dont le constituant principal est la protéine tau phosphorylée.

La présence de ces lésions histologiques s'accompagne de modifications de l'équilibre entre les neurotransmetteurs. Parmi ces neuromédiateurs, 2 sont à l’origine des hypothèses physiopathologiques :
• la concentration anormalement basse d'acétylcholine est à l'origine de l'hypothèse cholinergique et a conduit à l'utilisation thérapeutique des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase,
• les taux élevés de glutamate sont à la base de l’hypothèse glutamatergique et de l'utilisation thérapeutique des anti-glutamates.

Un mécanisme d’action pharmacologique original

Le rôle du glutamatedans le processus de mémorisation

En effet, le glutamate est l'un des principaux neuromédiateurs excitateurs du Système Nerveux Central (au moins 40 % des synapses sont glutamatergiques) surtout pour les neurones corticaux et hippocampiques (fig. 1) (2).
Il joue un rôle dans l'apprentissage, la mémoire et le comportement et ce par le biais de l'un de ses principaux récepteurs, le N Méthyl D Aspartate (NMDA) qui semble jouer un rôle essentiel dans le phénomène de potentialisation à long terme (changements prolongés de l'excitabilité neuronale) des neurones hippocampiques (3). Ce récepteur est un canal ionique voltage dépendant, qui, lorsqu’il est activé par le glutamate, va permettre l’entrée de calcium dans le neurone (fig. 2).
Dans les conditions normales, le glutamate est maintenu à un niveau très bas dans la fente synaptique, ce qui permet une identification facile de l’information médiée par le glutamate (rapport signal/bruit de fond optimal).

L’action du glutamate chez un patient atteint par la MA

Dans la maladie d’Alzheimer, il y a une hyperstimulation continue et faible des récepteurs NMDA par le glutamate, due à une élévation persistante de la concentration du glutamate et/ou à une augmentation de la sensibilité au glutamate (fig. 3).
Ceci aboutit à une augmentation de l’entrée de calcium dans le neurone (réduction du rapport signal/bruit de fond) et finalement à une neurodégénérescence.
Ce phénomène est appelé « la neuroexcito-toxicité » et est incriminé dans de nombreux types de troubles neurodégénératifs aigus et chroniques du SNC en relation avec une surcharge en Ca2+ (ischémie ou hypoxie cérébrale) (2, 4, 5).

La mémantine et son mode d’action

La mémantine est le premier antagoniste non compétitif du récepteur NMDA, d’affinité modérée pour le récepteur et voltage-dépendant (fig. 4). Cette molécule peut se substituer au magnésium endogène qui bloque le récepteur (meilleure affinité pour le récepteur), ce qui permet de réduire le bruit de fond lié à l’entrée anormale de Ca2+. Son activité voltage-dépendant permet l’entrée de Ca2+ lors de stimuli physiologiques et permet de rétablir la plasticité synaptique en restaurant la détection des signaux physiologiques et donc permet l’apprentissage et la mémorisation.

Efficacité dans la maladie d'Alzheimer
modérément sévère à sévère

Mémantine : un traitement efficace

La mémantine est indiquée dans le traitement des formes modérément sévères à sévères de maladie d’Alzheimer. Deux études clés multicentriques, randomisées, en double insu versus placebo ont confirmé son efficacité et sa tolérance dans ces indications (6, 7).

Les études

Dans l’étude de Reisberg et coll., 252 patients avec un score MMSE de 3 à 14 ont été randomisés et ont reçu soit un placebo soit 10 mg de mémantine 2 fois par jour (augmentation de 5 mg par semaine) pendant 28 semaines, puis il a été proposé aux patients de participer à une extension de l’étude en ouvert sur 24 semaines, période durant laquelle la mémantine serait administrée à tous les patients. L’étude de Winblad et coll. a concerné 166 patients avec un score MMSE < 10 qui étaient pour moitié environ atteints de maladie d'Alzheimer et pour l'autre moitié de démence vasculaire (score de Hachinski et scanner cérébral).

Les résultats

Ces deux études ont permis de démontrer que la mémantine préserve ou améliore la capacité d’assumer les activités quotidiennes élémentaires et réduit la charge de travail des aidants (scores ADCS-ADLsev et BGP-dépendance aux soins). Il a été observé une amélioration globale chez les patients traités (échelles CIBIC plus et CGI-C).

L’analyse des résultats a révélé que la mémantine ralentit le déclin cognitif chez ces patients (échelle SIB et item cognition de l’échelle BGP). Dans l'étude de Reisberg et coll., il a en outre été montré que les aidants qui avaient en charge les patients traités par mémantine passaient en moyenne 45 heures de moins chaque mois pour dispenser les soins (évaluation socio-économique par la Ressource Utilisation in Dementia). Par ailleurs, le bénéfice thérapeutique était maintenu à 1 an sur le fonctionnement global, sur les activités de la vie quotidienne et sur les fonctions cognitives.

Mémantine et Donépézil :
une bithérapie plus efficace que Donépézil seul

Une autre étude multicentrique, randomisée et en double aveugle a montré l'intérêt de la molécule en bithérapie avec le donépézil (8). Cette étude a duré 6 mois et 404 patients en ambulatoire ont été inclus : ils étaient suivis pour une maladie d’Alzheimer avec un MMSE compris entre 5 et 14 et bénéficiaient à l’inclusion d’un traitement par donépézil depuis 6 mois au moins, à dose stable depuis au moins 3 mois. 203 patients ont reçu de la mémantine à dose croissante sur un mois jusqu’à 20 mg et 201 patients ont reçu un placebo.

Au terme des 24 semaines, il a été constaté une amélioration significative dans le groupe traité par donépézil plus mémantine par rapport au groupe donépézil plus placebo dans les domaines suivants : cognition (échelle SIB), fonctionnement global (CIBIC-plus), activités de la vie quotidienne (ADCS-ADLsev), troubles psycho-comportementaux (NPI). À noter, l’agitation moins fréquente chez les patients du groupe mémantine plus donépézil.

Tolérance

La base de données de tolérance et de sécurité d’emploi de la mémantine contient un total de 2 863 sujets, inclus dans 32 études de la mémantine menées entre 1983 et 2000. La tolérance est similaire à celle du placebo et il n’y a pas de différence dans la fréquence globale des effets indésirables. La plupart des effets indésirables ont été légers à modérés. Les principaux effets secondaires rapportés ont été des hallucinations, des céphalées, des confusions et des vertiges (9).

L’agitation a été rapportée moins fréquemment dans le groupe des patients traités par mémantine que dans le groupe placebo. La bonne tolérance de la mémantine chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer modérément sévère à sévère s’est traduite par un faible taux d’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables. La pharmacovigilance réalisée en Allemagne où la molécule est disponible depuis plus de 20 ans dans une autre indication a confirmé la bonne tolérance et la sécurité d’emploi du médicament.

Dans l’étude de Tariot et coll. (8), il n’y a pas eu d’effets cardio-vasculaires rapportés, mais une moindre incidence de diarrhée, incontinence fécale et nausée dans le groupe donépézil + mémantine par rapport au groupe donépézil + placebo.

En pratique

Le traitement et sa posologie

La mémantine est le traitement de première intention des formes modérément sévères à sévères des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Il en existe deux formes galéniques : des comprimés sécables et une solution buvable avec compte-gouttes. Le traitement nécessite deux prises par jour, pendant ou en dehors des repas. L’augmentation de posologie doit se faire de manière progressive, de 5 mg par semaine jusqu’à la dose d’entretien recommandée de 20 mg par jour. La mémantine est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité au principe actif ou à tout autre excipient du produit.

Les recommandations spécifiques au traitement

Il est recommandé la plus grande prudence chez les patients épileptiques et il convient d’éviter l’association aux antagonistes NMDA tels que l’amantadine, la kétamine ou le dextrométhorphane. Il faut surveiller étroitement les patients qui ont un pH urinaire alcalin ou les facteurs susceptibles d’augmenter le pH de l’urine (par exemple : diète totale d’aliments carnés), ce qui réduirait l’élimination rénale. Il convient également de surveiller étroitement les patients avec infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque congestive (NYHA III-IV) et hypertension artérielle non contrôlée (patients exclus de la plupart des essais cliniques).
La posologie de la mémantine doit être réduite à 10 mg/jour chez les patients qui ont une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 40 et 60 ml/mn/1,73 m2). On ne dispose d’aucune donnée concernant l’utilisation de la mémantine chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La mémantine n’est donc pas recommandée dans ce groupe de patients.

Conclusion

La mémantine est une molécule indiquée dans le traitement de première intention des formes modérément sévères à sévères des patients atteints d’une maladie d’Alzheimer. Elle est très bien tolérée sur le plan clinique et peut être associée dans certaines conditions aux anticholinestérasiques.