ALZHEIMER : Thérapeutique et prise en charge

Place des anticholinestérasiques dans les troubles cognitifs et la prévention de la perte d’autonomie

La maladie d’Alzheimer représente en France un enjeu majeur de santé publique étant donné son caractère incurable, la perte d’autonomie pour les activités de la vie quotidienne qu’elle occasionne, et sa forte prévalence. Depuis un peu plus de 10 ans maintenant, des traitements spécifiques ont été mis sur le marché et peuvent représenter une amélioration dans la prise en charge médicale et soignante de ces malades. Cependant, ces traitements ne sont que symptomatiques. Le présent article fait le point sur les médicaments de la classe des anticholinestérasiques.

Que représentent les anticholinestérasiques ?

Ces médicaments sont le donépézil, la rivastigmine et la galantamine. Leur introduction doit se réaliser à doses progressives afin de limiter la survenue d’effets indésirables et d’augmenter la compliance des patients. Leurs effets indésirables sont essentiellement digestifs avec des nausées, des vomissements, des troubles du transit (diarrhée essentiellement), des douleurs abdominales. Ils peuvent également être à l’origine de troubles du sommeil, et d’épisodes d’agitation.

Une recherche de troubles de conduction et du rythme cardiaque doit être effectuée, et le cas échéant, l’aval d’un cardiologue doit être obtenu pour autoriser leur prescription. Pour faciliter l’augmentation progressive des doses, les médicaments sont commercialisés sous différents dosages.

Le donépézil (Aricept ®)

Ce dernier existe en comprimés de 5 mg et 10 mg. La dose dite thérapeutique de 10 mg est obtenue au moins après 4 semaines d’une prescription de 5 mg par jour. Certains essais ont montré une efficacité du médicament dès 5 mg par jour.

La rivastigmine (Exelon ®)

Il existe pour ce médicament 4 dosages : 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg et 6 mg. Il se prescrit en 2 prises par jour. La dose cible est de 6 mg par jour. Néanmoins, en fonction des patients les montées posologiques peuvent aller jusqu’à 9, voire 12 mg par jour. L’augmentation des doses se fait toutes les 4 semaines. Certaines études suggèrent une efficacité de la molécule dès 6 mg par jour. Ce médicament associe à son action sur la cholinestérase, une action sur la butirylcholinestérase. Toutefois, cette action est d’un intérêt mal évalué sur le plan clinique.

La galantamine (Reminyl ®)

Cette molécule existe sous 3 dosages différentes : 4 mg, 8 mg et 12 mg. Elle se prescrit en 1 comprimé matin et soir. La dose thérapeutique est de 16 mg par jour et idéalement 24 mg par jour. L’augmentation des doses se fait en paliers de 4 semaines également.

Efficacité et avantages

Les essais cliniques ont évalué l’efficacité de ces 3 médicaments sur une période d’au moins 12 semaines, et le plus souvent 24 semaines. Cette efficacité est jugée avant tout sur les performances des fonctions cognitives. Mais il existe également une efficacité sur les troubles du comportement et sur le déclin de l’autonomie pour les activités de la vie quotidienne.

L’efficacité de ces molécules sur ces différents éléments rend les décisions du médecin plus difficiles, car avant de juger de l’inefficacité de ces molécules chez les patients, il faut avoir déterminé clairement les objectifs du traitement. Ainsi, l’action sur les troubles du comportement peut être bénéfique en ce sens que la prescription conjointe de neurotropes, tels que les antidépresseurs, les anxiolytiques et les neuroleptiques, peut-être diminuée voire interrompue, ce qui représente un avantage certain étant donné les effets indésirables de ces médicaments.

Les conditions d’utilisation des anticholinestérasiques

Les anticholinestérasiques sont indiqués dès le stage « léger » de la maladie d’Alzheimer. Leur efficacité est évidente sur une longue période de plusieurs années. Cependant, une évaluation semestrielle doit être effectuée afin de rechercher une inefficacité de l’anticholinestérasique prescrit, qui existe chez près de 40 % des malades. Le cas échéant, l’interruption de la molécule administrée doit être suivie par la prescription d’un autre médicament anticholinestérasique.

L’évolution du traitement doit être renouvelée notamment en cas d’institutionnalisation du malade, puisque les objectifs du traitement changent à cette occasion. En institution, leur prescription pourra être motivée pour maintenir l’autonomie du patient pour les activités de la vie quotidienne et pour traiter les troubles du comportement.

Enfin, lorsque la démence est très évoluée, une discussion éthique doit être menée quant à l’interruption des anticholinestérasiques, afin de ne pas exposer inutilement le patient à des effets indésirables fréquents au regard des bénéfices limités en général à ce stade de la maladie. La justification physiopathologique de l’emploi de ces molécules dans la maladie d’Alzheimer réside dans le fait que la maladie d’Alzheimer s’accompagne d’une perte neuronale au niveau des ganglions de la base, notamment les noyaux de Meynert. Ces neurones ont des projections à médiation cholinergique dans toutes les aires corticales. Ainsi, le fonctionnement correct des aires corticales nécessite une intégrité de ces neurones cholinergiques. Les médicaments anticholinestérasiques permettent de restaurer en cas de déficit, un certain potentiel cholinergique.

La commercialisation de ces molécules repose sur un effet bénéfique sur les troubles cognitifs et sur la perte d’autonomie de ces malades.

Analyse de la littérature sur la prescription
des anticholinestérasiques

Nous présentons ici une analyse des données de la littérature concernant les effets attendus lors de la prescription des anticholinestérasiques.

Modalités des essais cliniques

La plupart des essais thérapeutiques publiés ont été conduits sur une période relativement courte, s’échelonnant de quelques semaines à 6 mois, ce qui est assez limité étant donnée la durée de prescription de ces molécules que la pratique impose. Ces essais ne répondent donc en général pas aux questionnements des médecins quant au choix du maintien ou non d’une telle thérapeutique. Par ailleurs, le critère de jugement principal des essais thérapeutiques est essentiellement l’échelle ADAS-Cog, créée spécifiquement dans ce but. Cette échelle évalue assez bien les fonctions cognitives des patients. Cependant, il ne s’agit pas d’une échelle utilisée dans la pratique courante.

Il faut toutefois remarquer l’utilisation de plus en plus fréquente lors des essais thérapeutiques avec les anticholinestérasiques, d’échelles évaluant « l’impression globale de changement » jugée par le médecin ou l’entourage. Globalement, les essais thérapeutiques concluent en une amélioration au vu de ces échelles.

Les dernières données

Les apports récents des essais thérapeutiques sont la connaissance d’une efficacité d’autant plus grande des anticholinestérasiques chez les patients définis comme « déclineurs rapides », c’est-à-dire les patients avec une chute rapide et constante du MMS.

Quant à la perte d’autonomie pour les activités de la vie quotidienne, les essais thérapeutiques montrent une efficacité de ces molécules avec un déclin ralenti de cette perte d’autonomie, même si l’on peut regretter que cette perte d’autonomie ne fasse pas l’objet de l’objectif principal des essais thérapeutiques.

Les carences dans les essais cliniques

Il existe une carence certaine dans les essais thérapeutiques quant à l’efficacité des médicaments sur la qualité de vie des patients et de leur entourage. Toutefois, des échelles fiables et validées de qualité de vie chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer manquent encore à ce jour.

L’un des éléments qui manque certainement dans les essais thérapeutiques randomisés en double aveugle est la comparaison des 3 anticholinestérasiques disponibles, puisque chacune des firmes pharmaceutiques vante les particularités de leur molécule, mais il n’existe aujourd’hui aucun élément objectif pour effectuer le choix de cette thérapeutique pour l’initiation du traitement, ni pour le changement de molécule quand une inefficacité de l’une d’entre elles est constatée au cours du suivi des patients. On peut retenir aujourd’hui qu’il n’existe pas de donnée fiable pour établir une indication de changement de molécule au cours de la prise en charge des malades. De même, il n’existe pas d’indication solide pour l’action sur la perte d’autonomie dans les activités de la vie quotidienne.

Utilisation et contre-indications

En pratique, il faut retenir que les anticholinestérasiques, en l’absence de contre-indication bien sûr, sont indiqués pour la majorité des patients dont le MMS est compris entre 10 et 26.

La pratique montre que la prescription, même si elle est le plus souvent demandée par l’entourage, est limitée par la survenue des effets indésirables. Les essais thérapeutiques ont montré cependant que ces effets indésirables sont d’autant moins importants que la durée d’administration est prolongée.

L’utilisation des anticholinestérasiques est sans doute encore largement insuffisante, puisqu’en Ile-de-France, on estime à 1/3 les patients diagnostiqués, et parmi ceuxci, seulement 1/3 bénéficient de la prescription d’un anticholinestérasique.

Focus sur la cohorte française REAL.FR

Dans la cohorte française REAL.FR, concernant près de 700 patients suivis 4 ans, 85 % des patients étaient traités, et le déclin du MMS sur 1 an était inférieur à celui attendu, puisqu’il était de moins de 2 points en moyenne. Une étude sur les patients de cette cohorte a établi un lien fort entre déclin cognitif et perte d’autonomie. Cependant, une part non négligeable de cette perte d’autonomie pouvait être expliquée par l’existence d’une dysfonction exécutive. L’efficacité des anticholinestérasiques sur les fonctions exécutives est à ce jour inconnue et mériterait sans doute la réalisation d’un essai thérapeutique.

Conclusion

Il faut probablement proposer à tous les patients un traitement anticholinestérasique au long cours. Un effort doit être conduit pour améliorer l’acceptation et la tolérance d’un tel traitement au long cours.

Il faut également sans doute proposer une alternative avec un autre anticholinestérasique lorsque l’un d’entre eux s’avère inefficace chez un patient. Ceci doit conduire les thérapeutes à définir clairement dès le départ les objectifs du traitement.

Raisonner en terme de qualité de vie et de projet de vie du patient doit faire partie de la pratique des médecins lorsqu’un tel traitement est envisagé.

La recherche devrait permettre la réalisation d’essais thérapeutiques sur de longues périodes (1 an par exemple) et évaluer l’efficacité de ces traitements selon de nouveaux critères de jugement tels que la qualité de vie et la perte d’autonomie pour les activités de la vie quotidienne. Enfin, le bénéfice de ces traitements en terme de coût doit être établi afin de guider les bonnes pratiques.