LES DÉMENCES VASCULAIRES

Place des anticholinestérasiques dans le traitement des démences vasculaires pures et de la maladie d’Alzheimer à composante vasculaire

Les démences à composante vasculaire rencontrent un regain d’intérêt très significatif depuis plusieurs mois. Ce nouvel engouement pour ces démences s’explique par l’identification et la meilleure connaissance du rôle de facteurs vasculaires dans la maladie d’Alzheimer, par l’apport de l’imagerie cérébrale par résonance magnétique nucléaire dans le diagnostic, par l’établissement de corrélations anatomo-cliniques, par la mise en évidence de formes génétiques de démences vasculaires et par une meilleure compréhension des mécanismes pathogéniques supportant différentes stratégies préventives et thérapeutiques médicamenteuses.

Cette avancée dans les connaissances est à l’origine de l’évolution des concepts distinguant aujourd’hui les démences à composante vasculaire exclusive ou « démences vasculaires pures » et les démences neurodégénératives avec composante vasculaire ou « démences d’Alzheimer à composante cérébro-vasculaire ». Le déficit cholinergique qui caractérise les démences de type Alzheimer a également été objectivé dans les démences vasculaires et certaines études ont démontré l’efficacité des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (IAChE) dans ce type de démences (1 - 3). Plus récemment, l’efficacité de cette classe pharmacologique a été démontrée dans les démences d’Alzheimer à composante cérébro-vasculaire (4 - 9). Le mécanisme d’action des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase n’est sans doute pas univoque. À leurs effets supplétifs à l’origine de la relance cholinergique, s’associe probablement une action directe sur la dysfonction endothéliale cérébrale (10).

Effets des IAChE
dans les démences vasculaires pures

Les premières études dans ce type de démence ont évalué l’efficacité et la tolérance du donépézil (1 - 3) et démontré son efficacité sur les fonctions cognitives. L’étude multicentrique randomisée de Black et coll. (2) a comparé les effets du donépézil (5 mg, n = 198 et 10 mg, n = 206) versus placebo (n = 199) sur une période de 24 semaines chez 603 patients (âge moyen : 73,9 ans) répondant aux critères diagnostiques de démence vasculaire probable (70,5 %) ou possible (29,5 %) du NINDS-AIREN à des stades légers à modérément sévères (MMS entre 26 et 10). Les patients suspects de démence « mixte » ont été exclus de cette étude. Cette étude a montré un effet significatif du donépézil sur les fonctions cognitives et les activités de la vie quotidienne comparativement au groupe placebo. L’essai comparatif randomisé de Wilkinson et coll. (3) a comparé les effets du donépézil (5 mg, n = 208 et 10 mg, n = 215) versus placebo (n = 193) dans la démence vasculaire possible ou probable et montré son efficacité sur les fonctions cognitives. Une récente étude montre que les effets du donépézil dans les démences vasculaires sont maintenus à douze mois (11).

Effets des IAChE dans la maladie d’Alzheimer
avec composante cérébro-vasculaire

Le diagnostic de maladie d’Alzheimer avec maladie cérébrovasculaire repose sur la coexistence de critères anamnestiques et cliniques de maladie d’Alzheimer probable et de lésions vasculaires (anomalies de la substance blanche, infarctus, lacunes…) à l’imagerie cérébrale.
L’efficacité de cette classe thérapeutique avait déjà été suspectée dans un essai évaluant la sécurité et l’efficacité de la rivastigmine chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer légère à sévère avec (n = 319) ou sans (n = 378) risque vasculaire, une amélioration des fonctions cognitives et des activités de la vie quotidienne ayant été observée dans les deux groupes (4).
Mais, les résultats les plus probants sont issus de l’étude d’Erkinjuntti évaluant les effets de la galantamine sur des durées variables (5 - 9).
Il s’agit d’un essai multicentrique randomisé en double aveugle, contrôlé versus placebo ayant inclus 592 patients répondant aux critères diagnostiques de démence vascu-laire probable (NINDS-AIREN) ou de démence d’Alzheimer possible (NINDS-AIREN) avec composante cérébro-vasculaire radiologique. Le MMSE moyen des patients inclus était respectivement de 20,2 et 20,7.
Les critères d’évaluation à 6 mois comportaient les échelles ADAS-cog à 11 et à 13 items (fonctions cognitives), la CIBIC-Plus (impression clinique globale), la DAD (évolution de l’incapacité liée à la démence) et le NPI (inventaire neuropsychiatrique) répartis en critères primaires d’efficacité (évolution du score ADAS-cog/11 et du score CIBICplus) et en critères secondaires d’efficacité (évolution des scores ADAS-cog/13, des scores DAD et des scores NPI). 396 patients sous galantamine (24 mg/j) ont été comparés à 196 patients sous placebo.
Les effets à 6 mois de la galantamine (24 mg) étaient significatifs sur les fonctions cognitives [différence à l’ADAS-cog de 2,7 points vs placebo (p < 0.0001), 63,8 % de répondeurs vs 50,6 % sous placebo (p = 0.006)], sur les activités de la vie quotidienne (maintien du score de la DAD sous galantamine vs dégradation significative sous placebo (p < 0,01) et sur le comportement [différence score NPI global (p = 0,016), amélioration des scores apathie et anxiété sous galantamine vs placebo (p < 0,0001), aggravation du score délire sous placebo (p = 0,048)].
À l’issue de cette période de 6 mois, l’étude a été poursuivie par un essai en ouvert permettant d’évaluer les effets du traitement à un an, deux ans et trois ans (7 - 9).
Effets à un an (7) : 459 patients ont été évalués à 1 an (démence vasculaire probable = 42,5 %, maladie d’Alzheimer avec composante cérébro-vasculaire = 52 %). L’amélioration des fonctions cognitives observée à 6 mois est maintenue à 1 an dans les deux groupes avec une bonne tolérance. Effets à deux ans (8) : l’amélioration est maintenue dans les 2 groupes.
Effets à trois ans (9) : 326 patients ont été évalués à 36 mois (221 patients ont reçu 36 mois de galantamine et 105 patients ont reçu un placebo dans les 6 premiers mois, puis 30 mois de galantamine). La détérioration du score ADAS-cog sous galantamine est de 5,28 ± 1,03 tandis qu’elle aurait été de 10 points pour des patients non traités. Les événements indésirables (EI) les plus fréquents sont ceux attendus dans une population âgée atteinte de démence : chutes (14 %), agitation (12 %), dépression (10 %), infection urinaire (10 %). L’incidence des EI digestifs est plus faible qu’au cours de la phase initiale de 6 mois contrôlée. Le pourcentage d’arrêts pour EI est de 13 % pour les patients ayant reçu 36 mois de galantamine.
Cette étude est la première démonstration clinique des bénéfices cognitifs à long terme chez des patients déments avec maladie cérébro-vasculaire, population pour laquelle les moyens thérapeutiques étaient, jusque-là, limités.