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Un vaccin porteur d’espoir

La pathologie Alzheimer

Après bien des débats et de multiples études, ont été retenus comme responsables de la maladie d’Alzheimer (MA), d’une part le peptide amyloïde bêta et d’autre part la protéine tau. Tous les deux s’agrègent au cours de la MA.
L’apparition des plaques amyloïdes et le développement de la pathologie tau sont étroitement imbriqués. Selon toute vraisemblance, une digestion anormale de la protéine APP (amyloid precursor protein) par deux sécrétases entraîne la naissance des peptides amyloïdes bêta. On parle également d’un défaut de l’élimination du peptide amyloïde bêta.
Ce dernier s’agglomère en plaques amyloïdes autour des neurones, ce qui à terme entraîne leur dégénérescence et leur mort.
Le processus dégénératif passe vraisemblablement par une exacerbation de l’agrégation des protéines tau, ce qui va bloquer le transport intra-neuronal (Fig. 1).

Histoire d’un vaccin

En 1999, un chercheur américain de la société de biotechnologies Elan Pharmaceuticals, Dale Schenck, propose une nouvelle approche thérapeutique, la vaccination active, dans un article paru dans la revue Nature. Avec son équipe, il a immunisé des souris transgéniques contre le peptide A bêta. Ces souris ont la particularité de faire rapidement beaucoup de plaques amyloïdes. En induisant la production d’anticorps contre le peptide A bêta, les chercheurs ont réussi à prévenir l’apparition des plaques amyloïdes chez les jeunes souris et à réduire leur développement chez les rongeurs plus âgés (Fig. 2). Ces premiers résultats ont marqué le premier recul de la maladie. L‘année suivante, une équipe scientifique américano-canadienne montre qu’en vaccinant d’autres souris transgéniques mimant mieux la maladie d’Alzheimer, il est possible de réduire l’apparition des troubles cognitifs associés.
Ces résultats encourageants sur les rongeurs, ouvrent la voie aux essais sur l’homme.

Des premiers essais sur l’homme prometteurs

En collaboration avec le laboratoire pharmaceutique Wyeth, la société Elan lance en Grande-Bretagne, un premier essai de phase II sur 80 personnes. C’est un franc succès, un quart de ces derniers produisent correctement des anticorps dirigés contre le peptide A bêta. Fières de cette première réussite, fin 2001, les deux sociétés testent l’efficacité thérapeutique du vaccin sur plus de 372 patients vivants pour un certain nombre en Europe, les autres aux États-Unis. En mars 2002, tout s’arrête. L’essai clinique, qui prévoyait 6 injections, a dû s’interrompre, dès la deuxième ou troisième injection pour certains patients. La raison : dix-huit des patients ont présenté une inflammation cérébrale due à une méningo-encéphalite. À part deux d’entre eux, ces derniers n’ont eu aucune séquelle. Malgré ce revers, le vaccin reste à l’ordre du jour. De nouvelles vagues de vaccins devraient être relancées dans les années à venir.
« Il existe, explique le Pr André Delacourte, Directeur de recherche à l’unité Inserm U422 de Lille, deux types de vaccinations :
- l’active, déjà testée chez l’homme, qui consiste à introduire sous la peau du patient une certaine quantité de peptides amyloïdes (les antigènes), afin d’induire une réaction immunologique contre ces peptides (les anticorps). Ces derniers vont provoquer la disparition des plaques amyloïdes cérébrales ;
- la passive, qui consiste à injecter directement des anticorps (monoclonaux) anti- peptide amyloïde chez le patient. Ce type de vaccination n’a pas encore été testé chez l’homme. Il n’existe pour l’instant que des modélisations sur l’animal, qui semblent prometteuses. »

Les derniers résultats

Alors que l’avenir du vaccin semblait plutôt sombre, le décès d’une des patientes anglaises du premier essai clinique sur l’homme relance ce type de traitement étiologique. L’autopsie de cette dernière et de dix autres patients vaccinés a permis de constater que les plaques amyloïdes avaient comme chez la souris disparues du cortex cérébral. Les résultats de cette étude ont été publiés dans la revue Neurology d’avril 2005. « Si à grande échelle, on observe peu de modifications sur le comportement de ses patients, note le Pr André Delacourte, il est intéressant de constater que sur certains tests psychométriques une légère amélioration a pu être observée ».
Toutefois, les données actuelles montrent que le vaccin ne permet aucunement de soigner la pathologie Alzheimer, même s’il permet, semble t-il, de stabiliser son évolution. « Les autopsies ont révélé, souligne le Pr André Delacourte, que le vaccin n’agit nullement sur la pathologie tau, ce qui pourrait expliquer qu’on ne constate pas une réelle amélioration de l’état des patients.
Il y a deux explications possibles :
- ou les peptides amyloïdes ne sont que des marqueurs de la pathologie Alzheimer, et par conséquence leur disparition n’enraye nullement l’avancée de la maladie ;
- ou l’on considère que le peptide amyloïde est le neurotoxique à l’origine de la maladie, en l’éliminant du cerveau des patients, on supprime la cause, mais il est trop tard pour enrayer la pathologie tau. »
Il est important de noter que, pour l’instant, la pathologie tau, deuxième composante de la maladie d’Alzheimer, est très peu étudiée, et qu’aucun traitement n’est pour l’instant à l’étude pour l’enrayer.

Perspective

Selon les dernières informations, les laboratoires Elan Biotechnologies et Eli Lilly seraient sur le point de lancer chacun de leur côté de nouveaux essais cliniques de vaccination active sur l’homme. Affaire à suivre…